解读小核酸药物

更新时间：2022-08-08

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在创新药蓬勃发展的今天，核酸药被认为将带来“除小分子药和抗体药之外的第三次制药浪潮"。RNAa是制药领域十分稀缺的平台技术，在药物开发上具有非常广阔的应用前景。2022年1月27日，创新型小核酸药物开发公司中美瑞康宣布完成近2亿元A+轮融资。中美瑞康立足中国面向全球，倚赖其特色的创新研发能力和具有独立自主知识产权的平台技术，在罕见病、肿瘤、肝脏靶点的代谢及血液系统疾病等领域取得了迅速进展。

一、小核酸药物

小核酸药物（寡核酸药物，oligonucleotide）是由少量核苷酸组成的短链核酸，通过干预靶基因表达，实现治疗疾病的目的。小核酸药物调控转录后水平，在难以成药的特殊蛋白靶点上有望实现突破。小核酸药物主要包括5种类别：反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、miRNA、寡核苷酸适配子、CpG寡核苷酸。随着稳定性化学修饰和递送系统的技术突破，大幅改善了小核酸药物的安全性和靶向性问题。

近年来FDA已批准多款小核酸药物，主要用于治疗罕见病。而在临床研究中，小核酸药物已广泛用于肿瘤、中枢神经系统疾病、代谢紊乱等治疗领域，开发前景广阔。

小核酸药物是目前发展最为成熟的基因疗法之一。其中，目前已有药品获批上市，并且治疗潜力得到验证的核酸药物类型主要是小核酸药物。相比抗体和小分子药物，小核酸药物具有先天优势：

（1）研发周期短，药物靶点筛选快：小分子和抗体药物需要识别某些蛋白质复杂的空间构象，因此需要大规模的药物筛选。而小核酸药物只需要锁定致病基因序列，并针对该基因序列进行设计及相应RNA片段的合成，因此其早期研发速度远远快于其他种类药物；

（2）不易产生耐药性：由于抗体和小分子主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性，而小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性；

（3）治疗领域更广：不受限于蛋白质的可成药性，理论上可以设计用于靶向任何感兴趣的基因，仅需要目标mRNA的序列信息，有望攻克尚无药物的遗传疾病和其他难治疾病；

（4）效果持久：通常来说，小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体内半衰期以天/周计算，而由于小核酸药物可以在体内被循环多次使用，因此能降低给药频次，在体内的半衰期可以按照月来计算，对很多疾病尤其是慢病的治疗具有巨大的临床价值；

（5）研发成功率较高：由于小核酸药物作用机制明确，通过与mRNA完成Watson–Crick碱基配对来实现其功能，无需契合蛋白质复杂结构，因此研发成功率相对较高。参考Alnylam公司的研发成功率，I期到III期成功率达到59.2%，相比靶向药和整体医药的研发成功率高5倍。

二、小核酸药物发展史

小核酸药物作为革新了当代药物开发理念的创新技术，其发展过程并非一帆风顺，中间历经波折，直到近年才逐步被验证认可，纵观其发展历史，大致可分为三个阶段：

前期探索：1978年哈佛大学Zamecnik等人提出反义核酸概念，经过20年发展，1998年ASO药物Vitravene获批上市。同年，Andrew Fire和Craig Mello在线虫中揭示了RNAi作用机制，并因此获得诺贝尔奖。2001年Elbashir等人利用体外合成的siRNA实现了哺乳动物细胞中的基因表达调控，标志着RNAi开始从研究走向临床应用。

震荡发展：2004年siRNA药物Bevasiranib进入临床，小核酸药物领域迎来蓬勃发展期，各大药企纷纷进入该领域。然而，由于小核酸的不稳定性以及递送效率低等缺点，多款药物在临床研究中失败，并宣布终止开发，随后多家大药企放弃并出售小核酸开发平台，行业发展一度陷入低谷期，小核酸的成药性被质疑。

快速发展：在企业和科学家的持续研发下，GalNac递送系统和化学修饰等技术的出现，初步解决了小核酸的递送及稳定性问题，行业又重新迎来研发热潮。2016-2021年多款重磅小核酸产品陆续上市，在罕见病和慢性病等领域取得重大突破，进一步验证小核酸药物的治疗潜力。各大药企纷纷通过自研或合作引进等方式快速布局小核酸药物领域，同时，资本市场也进一步助力行业和相关公司发展。

图一：小核酸药物的发展历经波折

数据来源：Frost&Sullivan

我国小核酸药物行业发展和国外相比差距较大，仍然处于发展初期。与全球相比，我国小核酸药物的开发起步较晚，小核酸药物研发企业的成立时间相比Ionis晚10年，siRNA药物的临床获批时间相比全球晚了11年。但由于国内患者群体基数较大、需求较多，因此未来伴随小核酸药物开发的持续推进，以及国内企业的技术逐步成熟，我国小核酸药物市场有望迎来快速发展。此外，从产品类型和靶点来看，目前我国小核酸药物开发仍然处于跟随和模仿阶段，多数企业选择的是国外已上市药物的me-too类产品。未来伴随我国小核酸药物开发企业的研发能力提升，有望逐步进入差异化创新和突破型创新阶段。

三、小核酸药物市场情况

截至2021年12月31日，全球共有14款小核酸药物获批上市（早期3款药物已退市），包括9款ASO药物、4款siRNA药物和1款核酸适配体。小核酸药物经多年发展，重磅产品已出现，其中渤健与Ionis开发的Nusinersen是个用于治疗脊髓性肌症的药物，2021年全球销售额达19.51亿美元，是目前销售额最高的小核酸药物；诺华与Alnylam开发的Inclisiran是一款长效降脂药，一年仅需注射两次，开启了小核酸药物应用于常见慢性病的新篇章。

国内企业方面，圣诺制药的自主研发能力较强，产品管线最快的已进入临床II期，且前期试验结果积极，公司已于2021年12月在港股上市，市值57亿元。瑞博生物的产品则以授权引进为主，最快的管线已进入临床III期，2020年申报科创板，但最终撤回申请，可能由于其临床阶段产品均是授权引进，而自研产品尚处临床前研究等原因。此外，国内专注小核酸药物研发的企业还有中美瑞康、百奥迈科等，其产品管线均处于临床前研究阶段。

2022年1月27日，创新型小核酸药物开发公司中美瑞康宣布完成近2亿元A+轮融资。本轮融资由国投创业领投，日本卫材、领承创投、中新资本、相和澄道共同投资。本轮融资将主要用于将数个临床前项目推进到临床阶段、扩大核酸生产能力以及加快国际化进程。

中美瑞康创立于2017年，由李龙承博士及Robert Place博士、Moorim Kang博士共同创立。该公司面向全球，致力于研发以“RNA激活"技术为核心的创新型药物与疾病治疗方法。值得一提的是，本轮融资是中美瑞康继2021年2月完成1.1亿元A轮之后的又一轮融资。在A轮融资后的短短时间内，中美瑞康再次获得投资机构和全球性药企的青睐，说明业界充分认可源头技术创新、看好核酸药的广阔前景。中美瑞康将依托高度差异化的平台技术、丰富的产品管线、砥砺深耕的原创团队，加速更具突破性的成果诞生。

核酸药物处境可类比20年前的抗体行业。小核酸药物和单抗类似，均属于技术驱动型行业，存在较高的开发壁垒，未来随着技术难关被逐个攻破，小核酸药物也有望进入全面发展阶段。

总结

小核酸药物相比现有小分子和抗体药物具有药物靶点筛选快、研发成功率高、不易产生耐药性、更广治疗领域和长效性等优点，并且有望从“源头"解决疾病，具有较大发展潜力。

从目前已有的药物临床数据来看，小核酸药物已经初步展现出治愈疾病、替代现有疗法适应症的潜力。目前小核酸药物处境类似10年前的抗体药物，仍然存在部分技术难关有待突破，包括肝脏以外组织的特异性递送难题以及早期脱靶发现等问题。参考Alnylam从I期到III期接近60%的成功率，一旦技术问题实现突破，小核酸药物有望迎来行业快速发展阶段，成为继小分子和抗体药物之后的第三代主流药物，全面革新现有疗法。

从全球小核酸药物行业发展情况来看，我国起步相对国外较晚，目前LNP和GalNAc-siRNA缀合物技术的核心仍然掌握在国外企业手中，国内企业需要获得相关授权或从零起步开发自主技术平台，因此技术处于早期积累和认知阶段。国内少数企业已经逐步开发出具有自主知识产权的递送技术平台，包括圣诺制药和苏州瑞博等，成为国内小核酸药物领域的。未来伴随国内企业技术能力的进一步提升，我国小核酸行业将有望驶入发展快车道。

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